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Diseño del estudio: un estudio fase 3, aleatorizado, controlado y abierto, que comparó BLINCYTO® con quimioterapia en 111 pacientes de entre 28 días y 18 años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, con cromosoma Filadelfia negativo (Ph[–]), en primera recaída de alto riesgo,* con menos del 25% de blastos en médula ósea tras la inducción y 2 ciclos de quimioterapia de consolidación.† Los pacientes fueron asignados al azar para recibir BLINCYTO®‡ o el esquema intensivo de quimioterapia combinada HC3 del protocolo IntReALL HR 2010§ como tercer ciclo de consolidación. Después de este ciclo, los pacientes debían continuar con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).1
*Se definió como alto riesgo a la recaída muy temprana o temprana aislada en médula ósea (MOa), recaída combinada muy temprana en médula ósea + extramedular (EM), o recaída extramedular aislada muy temprana (EMi). Se consideró recaída muy temprana si ocurrió antes de los 18 meses del diagnóstico primario, y recaída temprana si ocurrió ≥ 18 meses después del diagnóstico y < 6 meses tras finalizar el tratamiento primario.2
†La terapia de inducción y los ciclos HC1 y HC2 de quimioterapia se administraron según los protocolos IntReALL HR 2010, ALL-REZ BFM 2002, ALL R3, COOPRALL y AIEOP ALL REC 2003.3
‡Los pacientes del grupo BLINCYTO® recibieron un ciclo de BLINCYTO® como infusión intravenosa continua a 15 mcg/m²/día durante 4 semanas (la dosis diaria máxima no debía superar los 28 mcg/día).1
La eficacia de BLINCYTO® se estableció en base a la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de recaída (SLR) frente a quimioterapia en pacientes pediátricos y adolescentes con LLA de precursores B en primera recaída de alto riesgo1
SG de BLINCYTO® vs quimioterapia1
El tiempo medio de seguimiento para SG fue de 55.2 meses para la población general 1
SLR de BLINCYTO® vs quimioterapia1
*Los meses se calcularon dividiendo los días desde la fecha de aleatorización hasta el evento/censura entre 30.5.1
†Las estimaciones de la razón de riesgo (HR) se obtuvieron mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox.1
LLA, leucemia linfoblástica aguda; AYA, adolescente y adulto joven; MO, médula ósea; IC, intervalo de confianza; EM, extramedular; HC1, bloque de consolidación de alto riesgo 1; HC2, bloque de consolidación de alto riesgo 2; HC3, bloque de consolidación de alto riesgo 3; HR, razón de riesgos; TCMH, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas; MOa, médula ósea aislada; EMi, extramedular aislado; IM, intramuscular; IV, intravenoso; SG, supervivencia global; Ph(–), cromosoma Filadelfia negativo; SLR, supervivencia libre de recaída; R/R, recidivante o refractario.
SLE para BLINCYTO® versus quimioterapia3
A los pacientes que no lograron la remisión o que fallecieron antes de la evaluación se les asignó un día de supervivencia libre de eventos. Los pacientes vivos y libres de eventos fueron censurados en su última fecha de evaluación.
La mayoría de los pacientes que recibieron BLINCYTO® lograron EMR negativa* y más pacientes procedieron a un TCMH frente a quimioterapia.
De los pacientes que recibieron BLINCYTO® lograron (EMR)
negativa* frente a 54% (n=26/48)de pacientes que
recibieron quimioterapia.3*
Más pacientes que recibieron BLINCYTO® procedieron al TCMH mientras estaban en remisión.3
El número de pacientes que se sometieron a un TCMH mientras estaban en remisión fue parte de un análisis post hoc. El análisis es exploratorio y no se ha ajustado para comparaciones múltiples. No hay conclusiones estadísticas ni clínicas. se puede extraer significado.3
*(EMR) < 10–4, evaluado en un laboratorio central mediante (PCR).3
PCR, reacción en cadena de la polimerasa.
Pacientes de 28 días a 18 años con LLA Ph(–) de precursores B en primera recaída de alto riesgo¹,³
Criterios de valoración:1
Puntos finales secundarios seleccionados:3*
*(EMR) < 10–4, evaluado en un laboratorio central mediante (RCP).3*
(RCP), reacción en cadena de la polimerasa.
| Criterios clave de inclusión 1 |
|---|
|
LLA de precursores de células B Ph(–) en la primera recaída de alto riesgo |
|
< 25% de blastos en la médula ósea |
| Criterios clave de exclusión5 |
|---|
|
Patología del SNC clínicamente relevante que requiere tratamiento |
|
Evidencia de afectación actual del SNC (SNC2, SNC3) por LLA§ |
|
Función renal o hepática anormal antes del inicio del tratamiento |
Demografía y características basales1
| Característica | BLINCYTO ® (n=54) | Quimioterapia (n=57) | ||
|---|---|---|---|---|
|
Edad, n (%) |
|
|
||
|
Mediana, (rango) |
6 (1, 17) |
5 (1, 17) |
||
|
< 1 año |
|
|
||
|
1 a 9 años |
39 (72) |
41 (72) |
||
|
≥ 10 a 18 años |
15 (28) |
16 (28) |
||
|
Sexo, n (%) |
||||
|
Hombres, n (%) |
30 (56) |
23 (40) |
||
|
Raza, n (%) |
||||
|
Indio americano o nativo de Alaska |
|
|
||
|
Asiático |
1 (2) |
3 (5) |
||
|
Negro (o afroamericano) |
|
3 (5) |
||
|
Nativo de Hawái u otra isla del Pacífico |
|
|
||
|
Otro |
3 (6) |
5 (9) |
||
|
Blanco |
50 (93) |
46 (81) |
||
|
Citomorfología en la aleatorización, n (%) |
||||
|
Blastos < 5% |
54 (100) |
54 (95) |
||
|
Blastos ≥ 5% y < 25% |
0
|
2 (4)
|
||
|
Blastos ≥ 25%
|
0
|
0
|
||
|
No evaluable
|
0
|
1 (2)
|
||
|
Valor de PCR de EMR en la aleatorización, n (%)
|
||||
|
≥ 10 -3 |
11 (20) |
16 (28) |
||
|
< 10 -3 y ≥ 10 -4 |
15 (28) |
6 (11) |
||
|
< 10 -4 |
20 (37) |
23 (40) |
||
|
Desconocido |
8 (15) |
12 (21) |
||
|
Tiempo desde el primer diagnóstico hasta la recaída (mes), n (%) |
||||
|
< 18 meses |
19 (35) |
22 (39) |
||
|
≥ 18 meses y ≤ 30 meses |
32 (59) |
31 (54) |
||
|
> 30 meses |
3 (6) |
4 (7) |
||
*El riesgo alto se definió como una recaída muy temprana o temprana de MBI, una recaída muy temprana combinada de MB y EM, o una recaída muy temprana de EMI. La recaída muy temprana se definió como < 18 meses después del diagnóstico primario, y la recaída temprana se definió como ≥ 18 meses después del diagnóstico primario y < 6 meses después de la finalización del tratamiento primario. 2
† Terapia de inducción y ciclos de quimioterapia HC1 y HC2, administrados según los protocolos IntReALL HR 2010, ALL-REZ BFM 2002, ALL R3, COOPRALL y AIEOP ALL REC 2003. 3
‡ El tercer bloque de quimioterapia de consolidación, HC3, incluyó: dexametasona IV/vincristina IV/daunorrubicina IV/metotrexato IV/ifosfamida IV/PEG-asparaginasa IV/IM. 2,4
SNC, sistema nervioso central; LCR, líquido cefalorraquídeo; ERM, enfermedad residual mínima o medible; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; WBC, glóbulo blanco.
La Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®) para la LLA pediátrica recomienda blinatumomab como una opción de tratamiento en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B recidivante o refractaria7
Diseño del estudio: estudio aleatorizado, controlado, abierto, fase 3 en pacientes de 1 a 27 años con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B Ph(–) en primera recaída.1
*Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o de MO + EM combinada < 36 meses después del diagnóstico o que tuvieron una recaída de EMi < 18 meses después del diagnóstico fueron asignados al grupo de alto riesgo. 1
† Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o MO + EM combinada ≥ 36 meses después del diagnóstico o que tuvieron una recaída de EMi ≥ 18 meses después del diagnóstico y EMR ≥ 0,1 % al final de la inducción fueron asignados al grupo de riesgo intermedio. 1
‡ UKALLR3: inducción, IT metotrexato/dexametasona oral/mitoxantrona IV o idarubicina IV/vincristina IV/pegaspargasa IM; consolidación, dexametasona oral/vincristina IV/IT metotrexato/metotrexato IV/pegaspargasa IM/ciclofosfamida IV/etopósido IV; mantenimiento, IT metotrexato/dexametasona oral/vincristina IV/citarabina IV/Erwinase IM/metotrexato IV; antes del TCMH, fludarabina IV/citarabina IV/citrato de daunorrubicina liposomal IV. 3,4
LLA, leucemia linfoblástica aguda; MO, médula ósea; IC, intervalo de confianza; COG, Children’s Oncology Group; SLE, supervivencia libre de enfermedad; EM, extramedular; HR, razón de riesgos; TCMH, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas; MOa, médula ósea aislada; EMi, extramedular aislado; IM, intramuscular; IT, intratecal; IV, intravenoso; Ph(–), cromosoma Filadelfia negativo; R/R, recidivante o refractario.
La eficacia de BLINCYTO® se estableció en función de la SLE y la SG frente a la quimioterapia en pacientes pediátricos y adolescentes con LLA de precursores de células B en la primera recaída1,2
Recaída de AR o RI:
SG para BLINCYTO® frente a quimioterapia 1
*Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o de MO + EM combinada < 36 meses o que tuvieron una recaída de EMi < 18 meses después del diagnóstico fueron asignados al grupo de alto riesgo.1
† Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o MO + EM combinada ≥ 36 meses o que tuvieron una recaída de EMi ≥ 18 meses después del diagnóstico y EMR ≥ 0,1 % al final de la inducción fueron asignados al grupo de riesgo intermedio.1
Recaída de BR§:
Más pacientes lograron una respuesta de EMR y procedieron a un TCMH con BLINCYTO® frente a quimioterapia.1
Respuesta de EMR después del ciclo 1 de BLINCYTO® frente al bloque 2 quimioterapia.1
De los pacientes que recibieron BBLINCYTO® lograron EMR negativa frente al 32% (n=33/1013) de pacientes que recibieron quimioterapia.1
*Todos los pacientes recibieron un bloque de quimioterapia antes de la aleatorización. Los datos reflejan la respuesta de EMR para los pacientes que recibieron el primer ciclo de BLINCYTO® frente a pacientes que recibieron el segundo bloque de quimioterapia en el brazo de tratamiento de quimioterapia.1
†EMR < 0,01%, evaluado en laboratorio central mediante citometría de flujo.1
‡En este análisis, se consideró que los pacientes con EMR positiva o sin datos de EMR no alcanzaron EMR negativa. Esto se debe a que la falta de datos de EMR generalmente estuvo asociada a eventos clínicos adversos como muerte, recaída o suspensión del tratamiento del protocolo debido a un evento adverso o una mala respuesta. Por lo tanto, se consideró adecuado agruparlos como pacientes sin una respuesta óptima, entendiendo que el resultado óptimo sería haber podido enviar una muestra y confirmar EMR negativa.1
Pacientes de 1 a 27 años de edad con LLA de precursores de células B Ph(–) en la primera recaída1-5
Puntos finales para el análisis de RA/RI:1
Respuesta (EMR).
Puntos finales para el análisis de BR:1,2
La inscripción se interrumpió de forma anticipada en los grupos AR y RI debido a la eficacia alentadora y las tasas más bajas de toxicidad grave en el grupo BLINCYTO® frente a la quimioterapia, según una recomendación del Comité Independiente de Monitoreo de Seguridad de Datos.1
BLINCYTO® fue evaluado en pacientes pediátricos y (AYA) de riesgo alto e intermedio en la primera recaída.
Características basales de pacientes con recaída de AR o RI1
| BLINCYTO® (n=105) N (%) | Quimioterapia (n=103) n (%) | |
|---|---|---|
|
Edad de inscripción (años)
Mediana (rango intercuartil) |
9 (6-16) |
9 (5-16) |
|
1–9 |
55 (52.4) |
55 (53.4) |
|
10-12 |
10 (9.5) |
11 (10.7) |
|
13-17 |
25 (23.8) |
19 (18.4) |
|
18–20 |
8 (7.6) |
10 (9.7) |
|
21-27 |
7 (6.7) |
8 (7.8) |
|
Sexo |
||
|
Femenino |
48 (45.7) |
49 (47.6) |
|
Masculino |
57 (54.3) |
54 (52.4) |
|
Asignación de grupos de riesgo después de la reinducción |
||
|
Alto riesgo* |
69 (65.7) |
69 (67.0) |
|
Riesgo intermedio† |
36 (34.3) |
34 (33.0) |
|
Grupo citogenético al diagnóstico. |
||
|
Favorable
ETV6-RUNX1 , No.
Hiperdiploide con +4, +10, No. |
21 (23.3) 12 9 |
16 (17.6) 8 8 |
|
KMT2A desfavorable -reordenado, No.
Hipodiploide, No. |
7 (7.8) 7 0 |
10 (11.0) 9 1 |
|
Otro
desconocido, no. |
62 (68.9) 15 |
65 (71.4) 12 |
*Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o de MO + EM combinada < 36 meses o que tuvieron una recaída de EMi < 18 meses fueron asignados al grupo de alto riesgo.1
† Los pacientes que tuvieron una recaída de MOa o MO + EM combinada ≥ 36 meses después del diagnóstico o que tuvieron una recaída de EMi ≥ 18 meses después del diagnóstico y EMR ≥ 0,1 % al final de la inducción fueron asignados al grupo de riesgo intermedio.1
‡ UKALLR3: inducción, IT metotrexato/dexametasona oral/mitoxantrona IV o idarubicina IV/vincristina IV/pegaspargasa IM; consolidación, dexametasona oral/vincristina IV/IT metotrexato/metotrexato IV/pegaspargasa IM/ciclofosfamida IV/etopósido IV; mantenimiento, IT metotrexato/dexametasona oral/vincristina IV/citarabina IV/Erwinase IM/metotrexato IV; antes del TCMH, fludarabina IV/citarabina IV/citrato de daunorrubicina liposomal IV.3,4
Ph(+), cromosoma Filadelfia positivo.
La Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®) para LLA pediátrica recomienda blinatumomab como una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y adolescentes con LLA de precursores de células B recidivante o refractaria.6,7
Diseño del estudio: estudio internacional, abierto, de un solo brazo, fase 1/2, que evaluó BLINCYTO® como monoterapia en pacientes < 18 años con > 25% de blastos en médula ósea, que eran refractarios primarios, estaban en primera recaída después de una inducción de rescate completa, en segunda o posteriores recaídas, o en cualquier recaída posterior a un TCMH.1,2
Aproximadamente un tercio de todos los pacientes alcanzaron RC/RCh* dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con BLINCYTO®.1
El objetivo primario fue RC/RCh* durante los primeros 2 ciclos¹ †
† RC se definió como ≤ 5% de blastos en médula ósea, sin evidencia de blastos circulantes o enfermedad extramedular, y recuperación completa de los recuentos periféricos (plaquetas > 100,000/μL y RAN > 1,000/μL). RCh* se definió como ≤ 5% de blastos en médula ósea, sin evidencia de blastos circulantes o enfermedad extramedular, y recuperación parcial de los recuentos periféricos (plaquetas > 50,000/μL y ANC > 500/μL).1
RAN, recuento absoluto de neutrófilos; MO, médula ósea; IC, intervalo de confianza; RC, remisión completa; RCh*, remisión completa con recuperación hematológica parcial; TCMH, trasplante alógenico de células hematopoyéticas.
Diseño del estudio MT103-205: estudio internacional, abierto, de un solo brazo, fase 1/2.¹ BLINCYTO® fue evaluado como monoterapia mediante infusión intravenosa continua.2
| Criterios de inclusión clave 2 |
|---|
|
Enfermedad refractaria primaria |
|
Primera recaída tras la inducción de rescate total |
|
Segunda o posterior recaída, o en cualquier recaída después de un (TCMH) |
|
Edad < 18 años |
|
KPS ≥ 50% o LPS ≥ 50% para pacientes < 16 años de edad |
| Criterios de exclusión clave2 |
|---|
|
EICH activa aguda o crónica extensa después de un (TCMH) |
|
Evidencia de afectación activa del (SNC). |
|
Evidencia de afectación testicular activa. |
MT103-205 incluyó pacientes pediátricos fuertemente pretratados2
Características basales (N=70): 2
|
Sexo, n (%) |
||
|
Masculino |
47 (67) |
|
|
Edad, n (%) |
||
|
< 2 años |
10 (14) |
|
|
2–6 años |
20 (29)) |
|
|
7-17 años |
40 (57) |
|
|
Recaídas previas, n (%) |
||
|
0 (enfermedad refractaria primaria) |
2 (3) |
|
|
1 |
31 (44) |
|
|
2 |
29 (41) |
|
|
≥ 3 |
8 (11) |
|
|
(TCMH) previo, n (%) |
40 (57) |
|
|
Blastos basales de MO, n (%) |
||
|
< 50% |
18 (26) |
|
|
≥ 50% |
52 (74) |
|
*Todos los pacientes tratados con la dosis escalonada de 5 o 15 mcg/m 2 /día en la fase 1 o la fase 2.2
LLA, leucemia linfoblástica aguda; SNC, sistema nervioso central; EICH, enfermedad de injerto contra huésped; IV, intravenoso; KPS, estado funcional de Karnofsky; LPS, estado funcional de Lansky; MO, médula ósea.
La Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®) para LLA pediátrica recomienda blinatumomab como una opción de tratamiento en pacientes pediátricos con LLA de precursores de células B 3 recidivante o refractaria.
BLAST: Estudio pivotal de BLINCYTO® en pacientes adultos con LLA de precursores B con EMR(+): N=86, estudio abierto, de un solo brazo, fase 2, en pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B con enfermedad residual mínima positiva (EMR[+]), que habían recibido al menos 3 bloques de quimioterapia estándar para LLA, estaban en remisión hematológica completa (definida como < 5% de blastos en médula ósea, recuento absoluto de neutrófilos > 1 × 10⁹/L, plaquetas > 100 × 10⁹/L) y presentaban EMR* ≥ 0.1% mediante un ensayo con sensibilidad mínima de 0.01%. Objetivo primario: El 81% (n=70/86) de los pacientes no presentó EMR detectable después de 1 ciclo de tratamiento con BLINCYTO®.1,2*
Estudio retrospectivo (Keating, et al): casi todos los pacientes pediátricos tratados con BLINCYTO® lograron negatividad de EMR y posteriormente recibieron un TCMH.3
Estudio retrospectivo multiinstitucional que evaluó los resultados del uso de BLINCYTO® como terapia previa al TCMH3
*ERM indetectable definida como ausencia de ERM en un ensayo con sensibilidad mínima de 0.01% para 6 pacientes y ≤ 0.005% para 80 pacientes. En 65 de 80 pacientes se logró negatividad de ERM con sensibilidad de al menos 0.005%.1
† La mayoría de los pacientes (n=12) recibió un solo ciclo de 4 semanas de BLINCYTO® a 15 mcg/m²/día; 2 pacientes acortaron el ciclo inicial para iniciar preparación al TCMH (en los días 18 y 20), y 1 paciente recibió 2 ciclos por un total de 66 días.³
‡ RC: < 5% de blastos en médula ósea.³
LLA, leucemia linfoblástica aguda; RC1, primera remisión completa; RC2, segunda remisión completa; RC, remisión completa; TPMH, trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas; EMR, enfermedad mínima residual; Ph(–), cromosoma Filadelfia negativo; R/R, recidivante o refractario.
La Red Nacional Integral del Cáncer® (NCCN®) para LLA pediátrica recomienda blinatumomab como una opción de tratamiento en pacientes pediátricos y AYA con LLA de precursores de células B EMR(+).5
1. Información de prescripción de BLINCYTO® (blinatumomab), Amgen. 2. Gökbuget N, Dombret H, Bonifacio M, et al. Blinatumomab para la enfermedad mínima residual en adultos con leucemia linfoblástica aguda de precursores de células B. Blood . 2018;131:1522-1531. 3. Keating AK, Gossai N, Phillips CL, et al. Reducción de la enfermedad mínima residual con blinatumomab antes del TPH en pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda. Blood Adv . 2019;3:1926-1929. 4. ClinicalTrials.gov. https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/results? term=blinatumomab&cond=Residual+Disease%2C+Minimal&recrs=b&recrs=a&recrs=f&recrs=d&age_v=&gndr=&type=Intr&rslt=&Search=Apply. Consultado el 3 de enero de 2025. 5. Referenciado con autorización de las Guías de Práctica Clínica en Oncología de NCCN (Guías NCCN® ) para la Leucemia Linfoblástica Aguda Pediátrica V.3.2025. © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2025. Reservados todos los derechos. Consultado el 19 de marzo de 2025. Para consultar la versión más reciente y completa de las guías, visite NCCN.org. NCCN no ofrece garantías de ningún tipo sobre su contenido, uso o aplicación y se exime de cualquier responsabilidad por su aplicación o uso.
